28.07.2017

Diseño del estudio VANISH

La NOTICIA DEL DÍA de hoy se ocupará de comentar el diseño del protocolo del VANISH, un ensayo clínico de fase II multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego* cuya traducción a nuestro idioma sería Valsartán para la Atenuación de la Evolución de la Cardiomiopatía Hipertrófica Sarcomérica Temprana (VANISH)

La elección de la miocardiopatía hipertrófica como temática de nuestra columna diaria, lo es en función de la presentación de un caso clínico del año 2008 que se encuentra a partir de hoy en la sección de CASOS, en el cuál Andrés Pérez Riera presenta y comenta por vez primera la ocurrencia de BCRD luego de la inyección de alcohol como tratamiento ablativo de tal condición.

En el VANISH se inscribirán dos cohortes de portadores de la mutación sarcomérica de la MH, uno con enfermedad temprana (cohorte de análisis primario) y otro en una etapa preclínica con mayor riesgo de desarrollar MH (cohorte exploratoria). Cada cohorte tendrá tanto un tratamiento con Valsartan como un grupo placebo.

Señalan los autores, un consorcio de investigadores de Escocia y EEUU que la miocardiopatía hipertrófica (MH) es un trastorno miocárdico primario que afecta hasta 1 de cada 500 personas. La enfermedad ha sido tradicionalmente definida como hipertrofia ventricular izquierda (HVI) que se produce en ausencia de desencadenantes identificables, como sobrecarga de presión, estenosis aórtica o enfermedad infiltrativa. A nivel histopatológico, la MH se caracteriza por hipertrofia de miocitos, desorden estructural y fibrosis. La mayoría de los pacientes con MH tienen una longevidad normal, sin embargo la intolerancia al esfuerzo, la insuficiencia cardíaca sintomática y la fibrilación auricular pueden causar una morbilidad sustancial, a pesar de la terapia médica o invasiva. También puede tener consecuencias clínicas graves, como la insuficiencia cardíaca en etapa terminal y la muerte súbita cardíaca. En particular, es una causa importante de muerte súbita cardiaca en atletas competitivos, adolescentes y adultos jóvenes en los Estados Unidos y en otras latitudes, siendo una de las causas más comunes de MS en atletas y deportistas.

La MH es a menudo causada por mutaciones en los genes que codifican las proteínas del sarcómero y es la cardiopatía monogénica más común. Se han identificado mutaciones sarcoméricas patógenas en hasta un 60% de los pacientes con antecedentes familiares de MH. Sin embargo, tanto la penetrancia como la expresión fenotípica de las mutaciones del sarcómero son variables y altamente dependientes de la edad. El espesor de la pared del ventrículo izquierdo, a menudo normal durante la primera infancia, por lo general aumenta en la adolescencia y la adultez joven. Las pruebas genéticas permiten identificar a los portadores de la mutación del sarcómero (G +) en riesgo antes de que aparezcan las características clínicas del diagnóstico y, por lo tanto, antes de que se produzcan cambios potencialmente irreversibles en el miocardio. Las pruebas genéticas también ayudan a distinguir la miocardiopatía sarcomérica de otras condiciones que pueden resultar en el relativamente poco específico fenotipo de “causa inexplicable de  HVI”, pero tienen diferentes causas subyacentes y una biología diferente. Colectivamente, estos factores proporcionan oportunidades notables de indicar tratamientos que se postulan como modificadores de la enfermedad en individuos genéticamente susceptibles en un momento en que el tratamiento puede ser más exitoso; este tratamiento potencialmente eficaz reduciría la progresión de la enfermedad, reduciendo así la morbilidad y la mortalidad asociadas con la MH.

En la actualidad, la MH sólo se trata con indicaciones para paliar los síntomas o con CDI para prevenir la muerte súbita cardiaca en pacientes considerados de mayor riesgo. No se ha comprobado que ningún tratamiento altere la historia natural de la enfermedad o que sea beneficioso para los portadores de mutación del sarcómero con grosor de pared normal del VI (denominada MH preclínica) o para los pacientes asintomáticos con la forma desarrollada. Con la mejora de la comprensión de cómo estas mutaciones causan la enfermedad, mejores tratamientos pueden ser desarrollados, dirigidos precozmente a los inicios de la enfermedad. El objetivo de estas terapias sería atenuar la progresión de la misma y, en última instancia, la emergencia de la forma clínica constituida.

Estudios en modelos murinos de MH sarcomérica han indicado la importancia de la activación del factor de crecimiento beta (TGF-β) en la patogénesis temprana de la enfermedad.

Aunque los mecanismos no se entienden completamente, numerosos estudios indican que la unión de la angiotensina II al receptor de la angiotensina tipo 1 activa las vías de señalización del TGF-β, estimulando vías de síntesis de colágeno e inhibiendo su degradación. Los bloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARBs) pueden inhibir la activación del TGF-β.

Dos estrategias complementarias utilizadas para reducir la activación del TGF-β disminuyeron la progresión de la enfermedad en un modelo de ratón MH sarcomérica. Se demostró que el tratamiento con a) los anticuerpos neutralizantes de TGF-β o con b) el bloqueante del receptor de angiotensina II de tipo 1, losartán, logró atenuar el desarrollo de hipertrofia de los miocitos y la fibrosis en animales tratados en comparación con los que recibieron placebo. En particular, el tratamiento fue eficaz sólo cuando se inició a una edad temprana, antes que la HVI se estableciera. Por el contrario, los estudios clínicos previos con ARB en pacientes con MH, que se dirigieron a poblaciones heterogéneas de pacientes con enfermedad bien establecida no han mostrado un beneficio consistente de esta estrategia.

En el VANISH, se está evaluando la seguridad y la eficacia de valsartán, para modificar el curso de la MH. La población objetivo del estudio es una en riesgo potencial con enfermedad sarcomérica temprana identificada mediante evaluación clínica y pruebas genéticas. El ensayo está probando la hipótesis de que el valsartán tendría efectos beneficiosos sobre la reducción de los cambios adversos en la estructura cardíaca, la función y las concentraciones séricas de biomarcadores, lo que indicaría una progresión atenuada de la enfermedad.

Se inscribirán en el ensayo dos cohortes de portadores de mutación del sarcómero, una con enfermedad temprana (cohorte de análisis primario) y otra en una etapa preclínica con mayor riesgo de desarrollar MH (cohorte exploratoria). Cada cohorte tendrá tanto un tratamiento como un grupo placebo.

La cohorte de análisis primaria consiste en portadores de mutación del sarcómero de 8 a 45 años con al menos una HVI limítrofe asintomática o levemente sintomática (clase I-II de la NYHA). Se anticipa que los pacientes de esta cohorte tienen una enfermedad temprana, dada su edad relativamente joven y la carga mínima de síntomas. El análisis primario se llevará a cabo en esta cohorte (objetivo de reclutamiento: 150 sujetos) debido a que las vías de la enfermedad tienen más probabilidades de estar ya activadas y estos pacientes pueden ser más sensibles a la terapia.

La cohorte exploratoria está formada por portadores de mutación de 10 a 25 años de edad que presentan un grosor normal de la pared del ventrículo izquierdo (sin diagnóstico de MH) pero con algunas evidencias de impacto fenotípico, como relajación deteriorada (reducción de la velocidad E por Doppler) o anomalías electrocardiográficas (ondas Q o cambios en el ST).

Los pacientes de cada cohorte son asignados aleatoriamente para recibir valsartán o placebo durante 2 años.

El ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov (NCT01912534).

En síntesis, el VANISH está probando una nueva estrategia de modificación de la enfermedad para el tratamiento de los portadores de mutación del sarcómero con MH temprana, y aquellos en riesgo de desarrollo. Además, se obtendrá más información sobre los mecanismos de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y la evolución fenotípica.

* Ho Carolyn Y., McMurray John J.V., Cirino Allison L., Colan Steven D., Day Sharlene M., Desai Akshay S., Lipshultz Steven E., MacRae Calum A., Shi Ling, Solomon Scott D., Orav E. John, Braunwald Eugene, Valsartan for Attenuating Disease Evolution in Early Sarcomeric Hypertrophic Cardiomyopathy: The Design of the VANISH Trial, American Heart Journal (2017), doi: 10.1016/j.ahj.2017.02.008

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