10.10.2017

Factores de riesgo genéticos presentes en el accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico

Será NOTICIA DEL DÍA un comentario sobre un trabajo de dos autores ítalo-franceses que se propuso investigar acerca de los Factores de riesgo genéticos presentes en el accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico. La publicación fue realizada en el Current Cardiology Report y data de diciembre de 2016*.
Resumen los investigadores que el accidente cerebrovascular, caracterizado por un déficit neurológico de inicio repentino, típicamente debido a un infarto cerebral (“accidente cerebrovascular isquémico”) o, con menor frecuencia, por hemorragia intracerebral, representa la causa neurológica primaria de la discapacidad adquirida en adultos y una causa principal de muerte.

También es un importante contribuyente a la disminución cognitiva y la demencia.

Las causas comunes (subtipos) del accidente cerebrovascular isquémico son el ateroma de arteria grande y las fuentes cardíacas de embolismo, mientras que la enfermedad de las arterias pequeñas es una causa importante de accidente cerebrovascular isquémico y hemorragia intracerebral.

El riesgo de vida de accidente cerebrovascular se ha estimado en uno de cada cinco para las mujeres de mediana edad y uno de cada seis para los hombres de mediana edad en el Framingham Heart Study.

Una proporción sustancial del riesgo de accidente cerebrovascular sigue sin explicarse, y una contribución de la presencia de factores genéticos es apoyada por recientes descubrimientos de la variación genética común asociada con el riesgo de accidente cerebrovascular, identificado a través de grandes estudios del genoma, colaborativos y de asociación.

En casos excepcionales, el accidente cerebrovascular puede ser causado directamente por trastornos monogénicos, es decir, una mutación rara en un gen que es suficiente para causar la enfermedad. Sin embargo, en la gran mayoría de los casos, los factores de riesgo genético contribuyen al riesgo de accidente cerebrovascular como parte de una predisposición multifactorial, en la que cada variación genética es responsable únicamente de un modesto aumento del riesgo.

El advenimiento de genotipado de alto rendimiento y la secuenciación de amplicones en la última década ha llevado a un progreso en el descubrimiento de los genes subyacentes para formas complejas de accidente cerebrovascular.

Un desafío importante en la identificación de determinantes genéticos del ictus, en contraste con otras enfermedades vasculares o neurológicas comunes, es la complejidad del fenotipo.
De hecho, el accidente cerebrovascular es una condición altamente heterogénea que puede ser causada por múltiples etiologías extremadamente diversas.

La principal aplicación esperada de estos descubrimientos es mejorar la comprensión de las vías biológicas subyacentes a la enfermedad, y, a través de esto, acelerar la identificación de nuevos fármacos que puedan aplicarse en estos pacientes.

Si bien la mejora de la predicción del riesgo sigue siendo un objetivo a largo plazo, su aplicación sigue siendo compleja, dado el pequeño tamaño del efecto de las distintas variantes de riesgo genético.

Con el aumento esperado de estas variantes de riesgo de accidente cerebrovascular identificadas a través de grandes consorcios internacionales, sin embargo no se excluye que en conjunto pueden eventualmente contribuir a mejorar la estratificación del riesgo.

Aunque los estudios iniciales identificaron loci de riesgo para subtipos específicos de apoplejía, estudios más recientes también revelaron loci asociados con todos los accidentes cerebrovasculares y todos los accidentes cerebrovasculares isquémicos.

Los sitios de riesgo para el accidente cerebrovascular isquémico y sus subtipos han estado implicados en la fibrilación auricular (PITX2 y ZFHX3), enfermedad arterial coronaria (ABO, chr9p21, HDAC9 y ALDH2), la HTA (ALDH2 y HDAC9), pericito y desarrollo de células musculares lisas (FOXF2 ), coagulación (HABP2), formación de placa carotídea (MMP12) y neuroinflamación (TSPAN2). Para el accidente cerebrovascular hemorrágico, se han identificado dos loci (APOE y PMF1).

Nuestra comprensión de los fundamentos genéticos del accidente cerebrovascular se enriquecerá aún más mediante la combinación de información genómica con la que se obtenga de la trancriptómica (estudio del conjunto de ARN -ARNr, ARNt, ARNm, ARNi, miARN- que existe en una célula, tejido u órgano), epigenómica (cambios heredables en la expresión de los genes sin cambios en la secuencia -letras o código- del ADN), proteómica (estudio a gran escala de las proteínas, en particular de su estructura y función), metabolómica (estudio sistemático de las huellas únicas que dejan los procesos celulares específicos en su paso”, es decir, el estudio del perfil de los metabolitos), y otros datos genéticos. Estos pueden proporcionar información crucial para identificar la variante causal y el gen subyacente a las asociaciones estadísticas observadas, un paso esencial para el diseño de estudios experimentales con el objetivo de descifrar la biología subyacente.

*Chauhan G; Debette S. Genetic Risk Factors for Ischemic and Hemorrhagic Stroke. Curr Cardiol Rep. 2016 Dec;18(12):124

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