25.11.2017

Más sobre la teofilina

El día 20 de noviembre nos ocupamos en la NOTICIA DEL DÍA de un Editorial que firmaron Charles Antzelevitch y Sami Viskin que comentaba un paper donde los autores daban a conocer su experiencia luego de haber agregado teofilina para el manejo de una TV asociada a un síndrome de repolarización precoz maligno en un niño.

Confesábamos en dicha NOTICIA que lo hacíamos solo en poder de los abstracts de dichas publicaciones ya que no disponíamos de los textos completos.

Demás está decir que horas después de la publicación de aquella NOTICIA pudimos leer los sendos trabajos.

Esta noticia motivó que el incansable Andrés Pérez Riera acercara una actualización sobre Inhibidores de la fosfodiesterasa que mereció un comentario aprobatorio de parte de Sergio Pinski, destacado electrofisiólogo miembro del FIAI.

Quedó en el tintero entonces un segundo Editorial, de Sami Viskin y cols que él mismo nos proporcionara y que será entonces comentado en la NOTICIA DEL DÍA de hoy*.

Este Editorial expresa la más íntima opinión de Sami.

El hecho de comentarlo en esta columna se debe al respeto intelectual que nos depara Viskin, así como ser uno de los principales referentes en el tema de los canales iónicos y las canalopatías y el interés manifiesto que el FIAI en su conjunto ha mostrado por esta temática.

Se pregunta Sami en el título mismo de su columna: Teofilina: la droga antiarrítmica olvidada … ¿ahora para la repolarización precoz maligna?

Recuerda el Editorial que la primera línea de terapia oral para prevenir la fibrilación ventricular recurrente (FV) en pacientes con FV idiopática, incluidos los que tienen un electrocardiograma normal y los que tienen una repolarización precoz, es la quinidina.

El rol de la quinidina en estos casos nunca ha sido confirmado mediante estudios controlados y aleatorizados, pero ha sido aceptado por casi 3 décadas de experiencia simplemente porque en numerosos informes de casos y series pequeñas, la quinidina fue extremadamente exitosa, mientras que otros agentes antiarrítmicos, incluidos los betabloqueantes y la amiodarona, fueron ineficaces.

Cuando la quinidina (rara vez) falla o (más comúnmente) causa efectos secundarios intolerables, la ablación por radiofrecuencia de los latidos ectópicos que desencadenan episodios de FV es generalmente el siguiente paso; sin embargo, debe haber un número suficiente de latidos ectópicos entre los ataques de FV para permitir el mapeo y ablación exitosos.

Cuando todo esto falla, los médicos de pacientes que reciben descargas frecuentes de CDI por FV recurrente, están desesperadamente dispuestos a probar cualquier medicamento que se informa que es exitoso, incluso si la evidencia de eficacia se limita a series pequeñas o informes de casos aislados. Esto es cierto para verapamilo, disopiramida, bepridil, cilostazol, y dalfampridina.

Incluso la flecainida, un fármaco proarrítmico en el síndrome de Brugada, se ha utilizado con éxito para prevenir la FV en el síndrome de repolarización precoz aunque en un caso aislado.

En efecto, como ya lo informáramos el 20 del corriente, en el mismo número de PACE, Perrin et al describieron el uso exitoso de teofilina oral en un niño con repolarización precoz altamente maligna.

Su caso presentado a la edad de 12 años con convulsiones nocturnas recurrentes finalmente resultó ser causado por taquicardia ventricular polimórfica con el modo característico de aparición de VF idiopática.

Después de seguir los pasos descritos anteriormente (terapia con quinidina, intentos repetidos de terapia de ablación y disopiramida), y en base al hecho de que los episodios de FV en este joven varón ocurrieron casi invariablemente durante el sueño (un estado de mayor tono vagal), los autores decidieron probar la teofilina oral.

Es de destacar que la falla de quinidina se produjo a dosis de 900 mg de hidroquinidina al día. Por un lado, esto representa una dosis “típica” de hidroquinidina en Francia.

Por otro lado, las dosis que el grupo de Viskin demostró que son efectivas en la FV idiopática y el síndrome de Brugada (aunque con un compuesto diferente), han sido consistentemente más grandes, con dosis típicas de 1.500 mg / día de bisulfato de quinidina.

En cualquier caso, Perrin et al documentaron una abrupta eliminación de las arritmias ventriculares sostenidas tras la iniciación de la teofilina. Curiosamente, la aceleración de la frecuencia cardíaca a 95 / min en la noche con la ayuda de la estimulación cardíaca no pudo prevenir los episodios de FV. Por lo tanto, algunas acciones electrofisiológicas de teofilina, además de sus acciones cronotrópicas positivas, deben haber entrado en acción en este caso.

La teofilina es un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa. Esto es importante porque otros inhibidores de la fosfodiesterasa, como el cilostazol y la milrinona, suprimen la repolarización precoz.

Estos compuestos normalizan la elevación del segmento ST en el síndrome de Brugada y la repolarización precoz al aumentar la corriente de calcio y al reducir la corriente transitoria hacia afuera secundaria a un aumento en el AMPc y la frecuencia cardíaca.

El desplazamiento hacia adentro resultante en la corriente positiva contrarresta el desplazamiento hacia afuera en el equilibrio de las corrientes durante las primeras fases del potencial de acción epicárdico en el tracto de salida del ventrículo derecho (en el síndrome de Brugada) y en el ventrículo izquierdo inferior (en la repolarización precoz).

Sami expresa personalmente que es receptivo al uso de teofilina como agente antiarrítmico.

Dado que la hipoxia y la isquemia conducen a la acumulación intersticial de adenosina endógena, un metabolito con efectos depresores pronunciados sobre la automaticidad de los marcapasos cardíacos y la conducción nodal auriculoventricular, y sabiendo que la teofilina es también un fuerte antagonista de adenosina, Sami comenta que han utilizado aminofilina, inyectada como un bolo intravenoso rápido, en pacientes con paro cardíaco bradiasistólico refractario a epinefrina y atropina.

Estos resultados fueron refutados más tarde por estudios aleatorizados controlados, pero los autores creen que esto se debió simplemente al pronóstico sombrío del paro cardíaco bradiasistólico.

De hecho, en las últimas dos décadas se han visto respuestas dramáticas a uno o dos bolos de aminofilina por vía intravenosa después de que todas las terapias basadas en la evidencia no lograron restablecer un ritmo cardíaco efectivo. Algunos de estos casos, una serie de “informes de casos” personales e inéditos, fueron dados de alta vivos y bien.

Otros grupos también han aprovechado las propiedades antagonistas de la adenosina de la teofilina para tratar la bradicardia sinusal sintomática en adultos con disfunción del nodo sinusal, o en bebés prematuros y pacientes después de un trasplante de corazón o lesión de la médula espinal.

De manera similar, la aminofilina se ha utilizado para tratar el bloqueo auriculoventricular completo de inicio tardío que complica el infarto agudo de miocardio inferior.

La importancia de la teofilina y la aminofilina como fármacos antiarrítmicos se hace evidente en un momento en que estas xantinas se usan con menos frecuencia para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva.

Después de todo, la teofilina es menos efectiva que los agonistas inhalados como broncodilatador y es menos potente como antiviral. – inflamatorios que los corticosteroides inhalados.

Las sociedades de cardiología y las agencias reguladoras deben vigilar para que los fabricantes de teofilina no detengan la producción de estos medicamentos debido a una disminución en la demanda de su uso principal. De lo contrario, la teofilina y la aminofilina podrían terminar uniéndose a la quinidina en la lista de fármacos en peligro de extinción en el momento en que sus usos en cardiología se hacen evidentes.

Llama la atención el Editorial sobre el punto que en la era actual de los ensayos controlados aleatorizados y la medicina basada en la evidencia, los médicos tienden a ignorar la importancia de los informes de casos, que no se perciben como fuentes de evidencia científica de alto nivel.

Por otro lado, todos recordamos nuestros propios casos difíciles (incluidos aquellos con buenos resultados así como aquellos con fallas) y aprendemos de ellos. En ese sentido, los informes de casos reportados por otros, como el presente informe de Perrin, no son diferentes.

Después de todo, el uso de quinidina para la repolarización precoz y el síndrome de Brugada, ahora respaldado por guías y documentos de consenso, fue finalmente respaldado por series pequeñas, pero se demostró originalmente en un único informe publicado en 1929.

* Viskin S, Havakuk O, Antzelevitch C, Rosso R. Theophylline: The forgotten antiarrhythmic drug…. now for malignant early repolarization. Pacing Clin Electrophysiol. 2017 Nov 16. doi: 10.1111/pace.13239. [Epub ahead of print]

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